69558-55-0胸腺五肽|检测方法|中间体|杂质|图谱|质量标准 鼎信通药业-丁亮

胸腺五肽

英文名称：Thymopentin

CAS号：69558-55-0

分子式：C30H49N9O9

分子量：679.77

胸腺五肽用途与合成方法

简介

胸腺五肽简称TP5，其英文名为Thymopentin，是一种人工合成的免疫调节五肽，是非常重要的免疫促进类活性Chemicalbook多肽药物，能够显著提高人的免疫力，帮助人类有效的抵抗多种疾病，同时对多种疾病都有显著而确切的疗效，市场前景广阔，具有很好的经济和社会效益。

制备方法

TP-5的制备方法主要有液相合成法和固相合成法两种。1.TP-5的液相合成：(1)采用Boc(叔丁氧羰基)和Fmoc(9-芴甲氧羰基)策略相结合的液相方法合成TP-5:保护氨基酸原料分别为:HCl·H-Tyr(Bzl)-OBzl、Boc-Val-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH和Fmoc-Arg(Pbf)-OH,缩合试剂为BOP-HOBt,缩合时间2h,反应溶剂为三氯甲烷,碱中和试剂采用N-甲基吗啉(NMM)。最后保护基的脱除系统采用三氟甲磺酸/三氟醋酸(TFMSA/TFA)+苯甲硫醚,0℃反应2h。(2)采用Boc氨基保护策略和碳链逐步增长法液相合成TP-5：氨基采用Boc-HCl/二噁烷保护系统,DCC-HOBt缩合得到全保护的Boc-Arg(Tos)-Lys(Z)-Asp(OBz1)-Val-Tyr(Bz1)-OMe,皂化后,采用TFA/TFMSA+苯甲醚、茴香硫醚和邻甲基苯酚,室温反应1h,脱除侧链得白色结晶,纯化后总收率30%。(3)采用液相最小保护策略逐步合成TP-5：氨基酸保护策略为:HC1·Tyr-OMe、Boc-Val-OH、Boc-Asp(OBz1)-OH、Boc-Lys(2C1Z)-OH、Z-Arg-OH,DCC-HOBt缩合形成二肽、三肽和四肽,HBTU缩合形成保护五肽,最后采用Pd/C氢解脱除侧链保护得到目的产物。在不发生较大副反应的前提下,侧链功能基尽Chemicalbook量不采取保护,可以避免HF的强酸裂解,条件比较温和,更适合于产业化。

2.TP-5的固相合成固相法

主要有Boc/Bzl和Fmoc/OtBu两种合成保护策略。(1)Boc固相合成法:Boc合成法的主要策略是采用TFA可脱除的Boc为α-氨基保护基,侧链保护采用苄醇类。合成时将一个Boc-氨基酸衍生物共价交联到Merrifield或MBHA树脂上,用TFA脱除Boc,用三乙胺中和游离的氨基末端,然后通过DCC活化、偶联下一个氨基酸,最终脱保护多采用HF法或TFMSA法。(2)Fmoc固相合成法:Fmoc法与Boc法的根本区别在于采用了碱可脱除的Fmoc为α-氨基的保护基,侧链的保护采用TFA可脱除的叔丁氧基等,树脂采用90%TFA可切除的对烷氧苄醇型树脂和1%TFA可切除的二烷氧苄醇型树脂,最终的脱保护避免了强酸处理。

Fmoc作为氨基保护基的优点在于其对酸稳定,用TFA等试剂处理不受影响,仅需用温和的碱处理,通过β2消除反应即可脱去,不需用三级胺中和,且Fmoc基团有特征性紫外吸收,易于检测反应的进行,给自动化合成带来方便。但Fmoc保护的氨基酸价格昂贵,合成成本也相应较高。在TP-5的Fmoc固相合成中,采用Wang树脂,DMF为溶剂,DIC-HOBt缩合,侧链保护策略为:Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Val-OH和Fmoc-Tyr(tBu)-OH。