头孢地尼|91832-40-5|检测方法|中间体|杂质|图谱|质量标准 鼎信通药业-丁亮

头孢地尼

外观白色至浅黄色的结晶性粉末,

无味或略有轻微异味,略溶于0.1mol·L-1的磷酸盐缓冲液(pH7.0),难溶于水、甲醇、乙醚。

头孢地尼是日本藤泽药品工业株式会社生产的第三代口服头霉烯类头孢菌素。对葡萄球菌抗菌活性强，对肠杆菌科细菌和流感杆菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌等的抗菌作用较强;对厌氧菌有抗菌活性;对肠球菌、铜绿假单胞菌和其他假Chemicalbook单胞菌属、不动杆菌属等的抗菌作用差。用于敏感菌所致的轻、中度感染，如社会获得性肺炎、慢性支气管炎急性发作、急性上颌窦炎、咽炎、扁桃体炎、中耳炎、非复杂性皮肤和软组织感染等。药理作用本品对革兰阳性菌和革兰阴性菌有广泛的抗菌谱，特别是对革兰阳性菌中的葡萄球菌属、链球菌属等，比以往的口服头孢菌素有更强的抗菌活性，其作用方式是杀菌性的。对各种细菌产生的β-内酰胺酶稳定，对β-内酰胺酶的产生菌也具有优异的抗菌活性。

制备方法

1.由7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸（7-AVCA）与(Z)-2-（氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧亚氨基乙酸（2-巯基苯并噻唑）硫酸酯进行缩合，酸化得到目标化合物头孢地尼,产率达到88.0％。

(1).头孢地尼钾盐的制备在500mL四口瓶中依次投入四氢呋喃200mL、7-AVCA20g、活性酯36g、100mL纯化水,15～20℃下搅拌，缓慢滴加三乙胺12.4mL，调控pH至8.0～8.2。反应约6h，HPLC检测中控，当7-AVCA含量＜1％时，终止反应。换1000mL四口瓶中加入200mL二氯甲烷，搅拌15min，控温20～25℃再加入50mL纯化水，搅拌15min。静置分相，取水相，加入100mL二氯甲烷20～25℃下搅拌洗涤15min，静置分相，得水相。将上述溶液加入13.2gNH4Cl(室温)，然后滴加40%KHCO3水溶液，调pH值至7.8～8.2，搅拌反应至活性酯含量＜0.5%(HPLC检测),缓慢降温至5～10℃，析晶1h（亦可加入少量晶种）。恒温养晶1h，抽滤，丙酮∶水（1∶1）300mL洗涤，滤饼抽干。

(2).头孢地尼的制备将上述滤饼溶于850mL纯化水中25～30℃搅拌溶解，加入2.5g活性炭，EDTA0.3g，搅拌20～30min，抽滤。滤液加入10%HCl调pH值为1.8～2.4,结晶，析晶过程降温约10℃，抽滤，冷水洗涤，干燥后得到淡黄色粉末17.6g，收率为88.0Chemicalbook%，HPLC控制纯度≥99.5%。

2.三苯甲基头孢地尼甲磺酸N,N-二甲基乙酰胺复合物为原料在磷酸和硫酸的乙腈溶液中脱除三苯甲基形成新的三元复合物；精制得到头孢地尼。

(1)三苯甲基头孢地尼甲磺酸N，N-二甲基乙酰胺(3)的制备取7-AVCA20.0g制得三苯甲基头孢地尼甲磺酸N，N-二甲基乙酰胺379.60g，质量收率398.00%，纯度95.53%(HPLC)。

(2)头孢地尼甲磺酸硫酸三元复合物(4)的制备化合物3(75.00g，75.45mmol)，加入乙腈750mL，搅拌下加入混酸80%磷酸(70.30g，573.87mmol)和95%硫酸(27.60g，267.55mmol)，25℃搅拌反应18h。降温至0~5℃，搅拌析晶2h，过滤，用乙腈70mL充分洗涤，真空干燥至恒重，得到白色固体39.50g，纯度98.60%(HPLC)。

(3)头孢地尼(1)的制备500mL四口瓶中加入150mL纯化水、复合物4(10.00g，16.96mmol)，控温10~15℃，用2.5mol/LNaOH溶液调节pH至6.80~7.50，搅拌溶解后加入1.00g活性炭脱色，过滤。在40~45℃下用6mol/L盐酸调节滤液pH为2.00~2.50，搅拌1h。20~25℃搅拌养晶1h，0~5℃析晶1h。抽滤，用25mL×2纯化水洗涤，真空干燥，得头孢地尼16.70g，由7-AVCA到头孢地尼1总收率80.34%。